Novantron®
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LEDERLE
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Zytostatikum
Zusammensetzung
Wirkstoff:
Mitoxantronum ut Mitoxantroni hydrochloridum.
Galenische Formen: alle
Formen enthalten Mitoxantronum 2 mg pro 1
ml
Injektionslösung.
Novantron 10 (1 Injektionsflasche zu 5 ml
Injektionslösung).
Novantron 20 (1 Injektionsflasche zu 10 ml
Injektionslösung).
Novantron 25 (1 Injektionsflasche zu 12,5 ml
Injektionslösung).
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii sulfas, Natrii
acetas, Acidum
aceticum, Aqua ad solutionem pro 1 ml.
Novantron liegt
als sterile, wässrige Lösung von
Mitoxantronhydrochlorid, entsprechend 2
mg/ml Mitoxantron als freie
Base, mit Natriumchlorid, Natriumacetat und
Essigsäure als inaktiven
Bestandteilen vor und ist frei von
Konservierungsstoffen.
Eigenschaften/Wirkungen
Novantron ist
ein zytotoxisches Anthrachinon-Derivat.
Die antineoplastische Wirkung von
Novantron wurde in einer Reihe von
Tiermodellen bei transplantablen Tumoren
nachgewiesen.
Mitoxantron ist ein Topoisomerase II-Inhibitor. Der
Wirkungsmechanismus
beruht wahrscheinlich auf einer Interkalation der DNA.
Die zytocide
Wirkung ist in menschlichen Zellkulturen sowohl bei
proliferierenden als
auch bei nicht proliferierenden Zellen nachgewiesen
worden, was auf eine
phasenunspezifische Wirkung
hinweist.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach einer
intravenösen Injektion von Mitoxantron werden triphasische
Plasmaclearance
und Verteilung mit einem scheinbaren
Distributionsvolumen im
Fliessgleichgewicht (Steady state) von über 100
l/m²
beobachtet.
Distribution
Mitoxantron wird zu 78% an Plasmaproteine
gebunden.
Tierpharmakologische Studien mit radioaktiv markiertem
Mitoxantron
weisen auf eine schnelle, umfassende, der Dosis
proportionalen
Verteilung in die meisten Gewebe hin. Mitoxantron passiert
weder die
Blut- Hirn-, noch die Placenta-Schranke. In die Hoden tritt nur
ein
vernachlässigbarer Anteil über.
Metabolismus
Die renale
Ausscheidung ist gering; nur 6-11% der eingegebenen Dosis
werden innerhalb
von 5 Tagen im Harn gefunden. Davon sind 65%
unverändertes Mitoxantron. Die
restlichen 35% bestehen hauptsächlich aus
2 Metaboliten, die Mono- und
Dicarboxy-Derivate von Mitoxantron.
Elimination
Die Substanz wird
langsam eliminiert mit einer Halbwertszeit von 12,4
Tagen (Bereich von
10,2-18,4 Tage). Die Hauptausscheidung erfolgt über
die Galle (25% der
Gesamtausscheidung).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Antineoplastische
Chemotherapie des metastasierenden Mamma-Karzinoms.
Non-Hodgkin-Lymphome.
Akute Leukämie der Erwachsenen, Blastenschub der
chronischen myeloischen
Leukämie. Hepatozelluläres Karzinom.
Palliative Therapie des
fortgeschrittenen hormonrefraktären
Prostata-Karzinoms mit Schmerzzuständen,
in Kombination mit niedrig
dosierten Steroiden
(Prednison).
Dosierung/Anwendung
Folgende Dosierungen werden
im allgemeinen empfohlen:
1) Metastasierendes Mamma-Karzinom,
Non-Hodgkin-Lymphome,
hepatozelluläres Karzinom
In Monotherapie wird
für den ersten Behandlungszyklus eine Dosis von 14
mg Mitoxantron/m²
Körperoberfläche empfohlen. Diese Dosis kann nach 21
Tagen wiederholt
werden.
Eine niedrigere Initialdosis von 12 mg Mitoxantron/m²
Körperoberfläche
wird bei Patienten mit verminderter Knochenmarksreserve
infolge
vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie oder
in
schlechtem Allgemeinzustand empfohlen.
Die Dosisanpassung bei
wiederholter Gabe sollte sich am Ausmass und der
Dauer der
Knochenmarkssuppression orientieren. Falls am 21. Tag nach
Verabreichung von
Novantron Normalwerte für weisse Blutkörperchen und
Blutplättchen vorliegen,
kann gewöhnlich die vorhergehende Dosis von
Mitoxantron verabreicht werden.
Die folgende Tabelle gibt einen Hinweis
auf die empfohlene Dosierung in
Abhängigkeit von
der
Knochenmarksdepression:
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Niedrigste
Werte Er- Empfohlene
(Nadir) der holungs-
Dosierung
weissen zeit auf
Blutkörperchen
Normal-
und Blutplättchen werte
(üblicherweise)
an den
Tagen
6-15
nach
Zyklusbeginn
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Weisse
Blut- >1500/µl 21 Tage Wie vorher-
körperchen und >50 000/µl
oder gehende
Blutplättchen weniger
Dosis
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Weisse
Blut- >1500/µl >21 Tage Erholung ab-
körperchen und >50
000/µl warten, dann
Blutplättchen wie
vorher-
gehende
Dosis
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Weisse
Blut- <1500/µl Unab- Verminde-
körperchen oder <50 000/µl
hängig rung
Blutplättchen von Er- der
vorher-
holungs-
gehenden
zeit Dosis
um
2
mg
Mitoxantron/
m²
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Weisse Blut-
<1000/µl Unab- Verminde-
körperchen oder <25 000/µl hängig
rung
Blutplättchen von Er- der
vorher-
holungs
gehenden
zeit Dosis
um
4
mg
Mitoxantron/
m²
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Dosierung von
Novantron bei Kombination mit anderen Zytostatika
Bei Kombination mit
anderen knochenmarkstoxischen Zytostatika soll die
Initialdosis um 2-4 mg
Mitoxantron/m² Körperoberfläche unter die
vorstehend empfohlene Dosis für die
Einzelbehandlung reduziert werden.
Wie vorhergehend ausgeführt, richten
sich die nachfolgenden Dosierungen
nach Dauer und Grad der
Myelosuppression.
2) Leukämie
Zur Induktionstherapie der Leukämie
der Erwachsenen 10-12 mg
Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage
(Gesamtdosis: 50-60 mg
Mitoxantron/m²). Da bei Verwendung von 12 mg
Mitoxantron/m² an fünf
aufeinanderfolgenden Tagen höhere Remissionsquoten
erzielt wurden, wird
diese Dosierung bevorzugt empfohlen, sofern es der
Zustand des Patienten
erlaubt.
Kombinationschemotherapie bei Leukämie:
Zur Induktionstherapie sollten
10-12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über
3 Tage und 100 mg
Cytarabin/m² Körperoberfläche über 7 Tage gegeben werden
(letzteres als
Dauerinfusion über jeweils 24 Stunden).
Sollte ein
zweiter Behandlungskurs notwendig werden, empfiehlt sich dazu
die gleiche
Kombination in der gleichen täglichen Dosierung; dabei
sollte Novantron nur
noch an zwei Tagen und Cytarabin an 5 Tagen gegeben
werden.
Bei
Kombinationen von Novantron mit anderen Zytostatika können
Dosisanpassungen
erforderlich sein und sind bei der Induktionstherapie
sowie bei weiteren
Behandlungskursen zu berücksichtigen.
Treten während des ersten
Induktionskurses schwere oder
lebensbedrohliche nicht-hämatologische
Nebenwirkungen auf, sollte ein
zweiter Induktionskurs erst nach Abklingen
dieser Nebenwirkungen
durchgeführt werden.
Anmerkung: Leukämie im
Kindesalter: hierbei liegen zur Zeit noch
begrenzte Erfahrungen vor. In
Monotherapie wurden komplette Remissionen
mit einer Dosierung von 8 mg
Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage
erzielt.
Die
Anwendungsdauer von Novantron soll auf eine kumulative Dosis von 300
mg
Mitoxantron/m² Körperoberfläche begrenzt werden.
3) Hormonrefraktäres
fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m²
Novantron gegeben als Kurzinfusion
alle 3 Wochen kombiniert mit 10 mg täglich
Prednison. Die
Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120-140
mg/m² oder
bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt
werden.
Anwendungsanleitung
Novantron sollte nur von in der
Onkologie erfahrenen Ärzten angewendet
werden.
Novantron muss streng
intravenös gegeben werden.
Novantron kann in eine gut laufende
intravenöse Infusion von isotoner
Natriumchloridlösung oder 5% Glukose
langsam über einen Zeitraum nicht
unter 3-5 Minuten injiziert
werden.
Novantron kann auch zur Kurzinfusion in 50 ml oder 100 ml
isotoner
Natriumchloridlösung oder 5% Glukose verdünnt
werden.
Paravasate sind zu vermeiden. Falls es zu paravenöser
Infiltration
kommt, ist die Behandlung umgehend zu beenden. Über schwere
lokale
Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde bislang
in
Einzelfällen berichtet.
Bis weitere Erfahrungen vorliegen, darf
Novantron nicht intrathekal
verabreicht
werden.
Anwendungseinschränkungen
Kontraindikationen
Bekannte
Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron.
Vorsichtsmassnahmen
Bei
einer vorliegenden Panzytopenie oder bei schweren floriden Infekten
ist bei
der Anwendung von Novantron Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit schwerer
Leber- oder Niereninsuffizienz soll Novantron
mit Vorsicht eingesetzt
werden.
Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen in der Vorgeschichte
sollte
die Behandlung mit Novantron mit besonderer Vorsicht vorgenommen
und
sorgfältig überwacht werden. Dies gilt insbesondere bei Patienten,
bei
denen diese durch eine Anthracyclin-Vorbehandlung mit einer
kumulativen
Gesamtdosis über 550 mg/m² Körperoberfläche bzw. infolge
einer
Vorbestrahlung des Mediastinums verursacht wurden.
Da bisher
über eine Langzeitanwendung von Novantron nur begrenzte
Erfahrungen
vorliegen, wird empfohlen, nach einer kumulativen
Gesamtdosierung von mehr
als 140 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche eine
regelmässige Kontrolle der
Herzfunktion mit geeigneten Methoden
durchzuführen.
Aufgrund des
erhöhten Risiko für Leukämie sollte Mitoxantron bei
Mamma-Karzinomen nicht
als adjuvante Therapie angewendet
werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie
D.
Novantron darf nicht während Schwangerschaft und Stillzeit
verabreicht
werden.
Patienten im geschlechtsreifen Alter müssen
während und bis zu 3 Monaten
nach Beendigung der Chemotherapie einen
wirksamen Empfängnisschutz
praktizieren.
Unerwünschte
Wirkungen
Myelosuppression
Bei der Gabe therapeutischer Dosen
kommt es zu einer
Knochenmarksdepression. In erster Linie sind hiervon die
Leukozyten
betroffen. Bei Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie
und/oder
Strahlentherapie sowie bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand
kann
es zu einer ausgeprägten Knochenmarkshemmung kommen. Bei Beachtung
der
Dosierungsrichtlinien wird der tiefste Leukozytenwert in der Regel
6-15
Tage nach Verabreichung von Novantron beobachtet mit
anschliessender
Erholung des Knochenmarks und des peripheren Blutbildes, die
in der
Regel am 21. Tag nach Verabreichung abgeschlossen ist. Ein
schwerer
Abfall der Blutplättchen wird selten gefunden, noch seltener ein
Abfall
der roten Blutkörperchen.
Zur Überwachung der Therapie werden
entsprechende Blutbildkontrollen
während eines Behandlungszyklus sowie vor
jeder Verabreichung von
Novantron
empfohlen.
Allergien
Hypererge Reaktionen: Allergische Reaktionen
(z.B. Exanthem, Atemnot,
Blutdruckabfall) wurden gelegentlich beobachtet, in
Einzelfällen auch
schwere Formen (anaphylaktischer
Schock).
Magen-Darm/Leber
Novantron kann zu vorübergehender
Übelkeit mit Erbrechen leichter oder
mittlerer - selten schwerer - Ausprägung
führen. Nur bei wenigen
Patienten kommt es zu geringgradig ausgeprägter
Stomatitis.
Bei Patienten mit akuter Leukämie kam es gelegentlich zu
höhergradigen
pathologischen Veränderungen der Leberenzymwerte und zu
einer
Beeinträchtigung der Leberfunktion. Deshalb müssen
Leberfunktionswerte
engmaschig kontrolliert werden.
Im allgemeinen
werden bei der Behandlung der akuten Leukämie die
gleichen Nebenwirkungen
beobachtet, dies jedoch in grösserer Häufigkeit
und verstärkter Ausprägung,
insbesondere hinsichtlich
Stomatitis/Mukositis.
Vorübergehende
Veränderungen von Laborparametern, wie beispielsweise
Leberenzymen,
Serumkreatinin und Blutharnstoff, wurden
vereinzelt
beobachtet.
Verfärbung der Körperflüssigkeiten
In
Einzelfällen wurde eine reversible Blauverfärbung der Skleren, der
Venen und
des perivenösen Gewebes beobachtet. Novantron kann in den
ersten 24 Stunden
nach Verabreichung zu einer blau-grünen Verfärbung des
Urins
führen.
Sonstiges
An weiteren unerwünschten Wirkungen wurde
berichtet: Appetitlosigkeit
(25%), Durchfall, Leibschmerzen, Verstopfung,
Müdigkeit und
Schwächezustände, Amenorrhoe, Fieber, Atemnot,
Magen-Darm-Blutungen und
unspezifische neurologische
Ausfälle.
Haarausfall, der nach Absetzen der Therapie meistens reversibel
ist,
wird nach Verabreichung von Novantron bei ca. 29% der
Patienten
beobachtet und ist selten
schwer.
Kardiotoxizität
Kardiovaskuläre Veränderungen wurden
beobachtet. Es handelte sich
hierbei um vorübergehende EKG-Veränderungen und
akute Arrhythmien,
verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion,
Herzinsuffizienz sowie
Schmerzen in der Brust.
Bei einer kumulativen
Gesamtdosis von über 140 mg Mitoxantron/m²
Körperoberfläche sind auch bei
Patienten ohne die vorgenannten
Risikofaktoren regelmässige Kontrollen der
Herzfunktion durchzuführen.
Bei Patienten mit einem oder mehreren der
genannten Risikofaktoren sowie
bei der kombinierten Behandlung von Novantron
mit kardiotoxischen
Zytostatika sollten entsprechende Kontrollen der
Herzfunktion mit
geeigneten Methoden regelmässig erfolgen.
Die bisher
berichteten Fälle von Herzinsuffizienz sprachen im
allgemeinen gut auf eine
supportive Behandlung mit Digitalis und/oder
Diuretika
an.
Haut
Über eine Phlebitis sowie schwere lokale Reaktionen
(Nekrosen) infolge
von Paravasaten wurde bislang in Einzelfällen
berichtet.
Interaktionen
Bei Kombinationsbehandlungen mit
anderen antineoplastisch wirksamen
Substanzen kann eine erhöhte Toxizität
(insbesondere Myelo- und
Kardiotoxizität) nicht ausgeschlossen
werden.
Die Behandlung mit Topoisomerase II-Inhibitoren (wie z.B.
Mitoxantron)
in Kombination mit anderen Zytostatika, vor allem
mit
Bestrahlungstherapie, wurde mit Fällen von akuter Leukämie
in
Zusammenhang gebracht.
Novantron soll nicht mit anderen
Medikamenten in der gleichen Infusion
gemischt werden. Heparin darf nicht
Novantron-Lösungen zugesetzt werden,
da es hierbei zu Ausfällungen kommen
kann.
Überdosierung
Bei Überdosierung kommt es zu einer
Verstärkung der beobachteten,
unerwünschten Wirkungen. Ein Antidot steht bis
heute nicht zur
Verfügung.
4 Patienten, die versehentlich 140-180
mg/m² Novantron als
Bolusinjektion erhielten, verstarben an der Folge einer
schweren
Leukopenie mit Infektion.
Novantron kann aufgrund der raschen
Elimination aus dem Plasma und der
hohen Gewebeaffinität nicht durch
Peritoneal- und Haemodialyse entfernt
werden. Zur Behandlung der
Überdosierung können deshalb nur supportive
Massnahmen empfohlen werden. Die
Patienten sollten umgehend in einer
Station aufgenommen werden, die über
sämtliche Möglichkeiten der
supportiven Therapie verfügt.
Sonstige
Hinweise
Inkompatibilitäten
Novantronlösungen darf kein
Heparin zugesetzt werden, da es hierbei zu
Ausfällungen kommen
kann.
Hinweise
Beim Umgang mit Novantron ist das Tragen von
Handschuhen empfehlenswert.
Haut- und Schleimhaut-Kontakte mit Novantron sind
zu vermeiden.
Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort
mit
reichlich warmem (nicht heissem) Wasser abspülen. Bei
Augenkontakt
sollte eine entsprechende Spülung fachmännisch erfolgen und ggf.
weitere
augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden.
Gegenstände,
die mit Novantron-Lösungen Kontakt hatten, können mit einer
Lösung aus 5,5
Gewichtsteilen Calciumhypochlorit in 13 Teilen Wasser
gereinigt werden.
Hierbei sollten Handschuhe und Schutzbrille
getragen
werden.
Haltbarkeit
Novantron soll bei
Zimmertemperatur aufbewahrt werden und darf nicht
gefrieren.
Fertige
Infusionslösungen mit Novantron behalten für 72 Stunden ihre
Wirksamkeit,
jedoch ist zu empfehlen, angebrochene Flaschen nach 48
Stunden zu verwerfen.
Da Novantron eine selbstkonservierende parenterale
Lösung ist, können der
Ampulle bei Einhaltung einer strikten Asepsis die
jeweils benötigten Mengen
portionenweise bis zu 7 Tage entnommen werden!
Novantron soll nach dem
auf der Packung mit «EXP» angegebenen
Verfalldatum nicht mehr angewendet
werden.
Arzneimittel unzugänglich für Kinder
aufbewahren.
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Vielen Dank an Urs !